隆武时期，堵胤锡升任佥都御史，巡抚湖广。
1645年五月，李自成在湖北九宫山战死，大顺军余部三十万人流落在两湖地区，群龙无首，何去何从成为一个难题。
此时身为湖广巡抚的堵胤锡，以其卓越的政治眼光看到，只有联合大顺军共同抗清才有中兴之望，便只身赴大顺军营谈判会盟，对大顺军将领动之以情晓之以理。诸将领被堵胤锡的人格魅力感召，听闻后声泪痛激，李自成遗孀高桂英对大顺军首领李锦感叹道：“堵公，天人也，汝不可负”。
在堵胤锡劝说下，大顺军众将同意归顺南明。
南明官员观念中，大顺军是逼死崇祯的罪魁，是南明政权的夙敌，恨大顺军更甚于清军。当堵胤锡上奏为大顺军将领请封爵位时，隆武朝廷立刻炸了锅。但皇帝朱聿键认同堵胤锡联络起义军共同抗清的战略，力排众议，将大顺军改编为“忠贞营”，受堵胤锡节制，封李自成遗孀高桂英为贞义一品夫人，封李自成的侄儿李锦为兴国侯。
自此南明完成了联合起义军抗击清军的重大战略转变，忠贞营成为隆武时期及永历前期抗清的中坚力量。
《红楼梦》中李婶和李纹、李绮姊妹就是影射忠贞营将领，理由如下：
1 .李纹、李绮的叔伯，也就是李纨的父亲叫“李守中”，李自成的父亲叫“李守忠”，这个安排绝非巧合，“李守忠”在清初知者甚众，许多清初的演义、小说都有提及。李纨对应的人物是钱谦益和瞿式耜，与李自成八竿子打不着，将李纨的父亲取名“李守中”，应当是作者借此点明李纹、李绮影射人物是李自成的血亲。
2.李自成战死后，李自成的三弟被推举为大顺军首领，关于他的史料不多，有的文献中他的名字叫李自敬，但在《清世祖实录》中记载他的名字叫李孜，李纹应当就是影射此人。草书中“糹”的字形为“孑”，“文”的字形为“攵”，草书的“纹”字与行书的“孜”字一般无二。
大顺军中最具威望的将领、忠贞营的统帅叫李锦，他是李自成同庚的侄儿，查汉语词典，“锦”的解释是“有花纹的丝织品”，“绮”的解释是“有彩色花纹的丝织品”，两个字意思几乎完全相同，所以李绮就是影射李锦。
3.李纹、李绮、薛宝琴、邢岫烟“四美”在《红楼梦》第四十九回同时出场、同时来到贾府，是贾府一大盛事，贾母还说：“怪道昨日晚上灯花曝了又曝，结了又结，原来应到今日”。薛宝琴影射郑成功，邢岫烟影射黄道周，历史上黄道周募义军出征、郑成功面见隆武皇帝获赐国姓、大顺军归顺南明，都发生在隆武政权新立之初。四美同时来到贾府，便是隐喻隆武帝所能依赖的几只抗清力量同时登上历史舞台。
4.李纹、李绮同她们的妈妈“李婶”一起来到贾府，二人也总是与李婶一同出入贾府。李婶影射大顺军的皇太后、李自成的遗孀高桂英，她既是大顺军独挡一面的女将，也是大顺军的旗帜。
大顺军改编为忠贞营后，以堵胤锡为督师，于1645年十二月发动了进攻荆州的战役，将荆州围困至次年二月。只可惜配合荆州战役的明军各部实在太拉跨，行军迟缓、一触即溃，未能扼守长江航道，致使救援荆州的清军如入无人之境，截断了忠贞营的补给通道，并对围困荆州的军队发动突然袭击，致使忠贞营一败涂地。
战败后，李孜率部五千余人走投无路，投降后全部被杀；李锦所率军队损失惨重，不得不退入三峡地区修整，在川、鄂交界处的夔东地区驻扎下来；堵胤锡率部退入湖南，途中坠马折断手臂。
1648年初，随着已经投降清军的金声桓、李成栋等人在江西、广东相继“反正”，也就是重新归附明朝，被清军打得奄奄一息的永历政权迎来了一个短暂的中兴，明军重新与清军在湖南展开争夺。堵胤锡看到明军绝非清军对手，便亲赴夔东邀请忠贞营进军湖南，七月李锦率军东下，到十一月便几乎攻克湖南全境，围困长沙。
此时江西战局吃紧，金声桓在南昌被清军围困，眼见湖南大局已定，五省总督何腾蛟便将忠贞营调往江西增援。谁知接替忠贞营围攻长沙的明军战斗力实在太差，加之增援湖南的济尔哈朗军战斗力太强，明军一触即溃，湖南全境再次易手，何腾蛟亦困守湘潭。
1649年正月二十日湘谭城破，清军屠城五日，大屠杀后湘潭一城仅剩百余人，时人汪辉记载其惨状：“近前则足软，欲退又不能。魂飞魄散，心胆惧寒矣。时血迹尚鲜，腥臭逼人，立身无地，有食亦不能下咽。但见尸骨纵横，惨不可言”。
城破后何腾蛟被俘，他拒不投降，绝食七日、被杀殉国。
湖南失守后，转战江西的忠贞营腹背受敌，经过艰难跋涉退入永历朝廷控制的广西，但永历官员歧视农民军的观念根深蒂固，被视为“犯境之贼”处处遭到排挤，甚至遭到围剿。护送堵胤锡及忠贞营将领家眷的船只也遭到明军炮轰，众多家眷枉死江中。
此时堵胤锡也率千余残部从湖南退回广西，永历朝很多官员认定他是大顺军的内应，处处排挤，并将丢失湖南的责任推到堵胤锡身上。永历帝想让他入内阁辅政，又遭到瞿式耜等人的阻挠。
堵胤锡为明其志，欲重整忠贞营及大顺军余部，返回抗清前线。于是永历帝加升堵胤锡为太子太师、文渊阁大学士，赐龙旗十二，征调天下兵马粮饷。堵胤锡因连年征战、积劳成疾，常常吐血，率军至浔州（今广西桂平）时因病抑郁而终，享年四十七岁。
李锦亦在堵胤锡出征前病亡，李锦的养子李来亨后来率忠贞营离开广西，突出重围，重新回到四川、湖北交界的夔东，后又会合前大顺军的郝摇旗、刘体纯等部，凭借三峡地区易守难攻的险峻地形，屯耕自给、整军练兵，聚众十万，建立了以茅麓山为中心的抗清基地，史称夔东十三家，成为南明抗争到最后的抗清力量。